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La première étape du traitement de toute maladie consiste à éclaircir la cause de la maladie. De nombreuses questions doivent être résolues avant de parvenir à comprendre les éléments nécessaires à la poursuite de nouveaux types de traitements.
Dans les laboratoires modernes, des outils sophistiqués sont employés pour résoudre toutes ces questions. Ces outils sont conçus pour découvrir les racines moléculaires de la maladie et identifier les différences essentielles entre les cellules saines et les cellules malades. Les chercheurs utilisent souvent plusieurs approches pour créer une image détaillée du processus pathologique. Une fois que l’image commence à s’éclaircir, il peut encore falloir des années pour déterminer quels changements liés à une maladie sont les plus importants. Le changement est-il le résultat de la maladie, ou la maladie est-elle le résultat du changement? En déterminant quels défauts moléculaires sont réellement à l’origine d’une maladie, les scientifiques peuvent identifier les meilleures cibles pour l’élaboration de nouveaux médicaments. Dans certains cas, un médicament existant vise déjà la meilleure cible de la maladie et l’objectif sera donc de développer un nouveau médicament qui offre des bénéfices supplémentaires. Cependant, la découverte de médicaments vise souvent à élaborer un tout nouveau type de traitement en poursuivant une nouvelle cible.
Les outils suivants aident les chercheurs à mieux comprendre la manière dont la maladie se développe.
Les cultures cellulaires : en cultivant des cellules malades et saines dans des cultures cellulaires, les chercheurs peuvent étudier les différences qui se produisent dans les processus cellulaires et l’expression des protéines.
Les études inter-espèces : les gènes et les protéines présents chez l’Homme peuvent également exister chez d’autres espèces. Les fonctions de nombreux gènes humains ont été révélées par l’étude de gènes parallèles dans d’autres organismes.
La bioinformatique : La communauté scientifique génère quotidiennement d’énormes volumes de données biologiques. La bioinformatique permet d’organiser ces données de manière à former une image plus claire de l’activité des cellules normales et malades.
Les biomarqueurs : Il s’agit de substances, souvent des protéines, qui peuvent servir à mesurer une fonction biologique, identifier un processus pathologique ou déterminer les réponses à un traitement. Ils peuvent également être utilisés pour le diagnostic, le pronostic et l’orientation du traitement.
La protéomique : La protéomique est l’étude de l’activité des protéines au sein d’une cellule, d’un tissu ou d’un organisme donné. Les changements qui ont lieu dans l’activité des protéines peuvent expliquer le processus pathologique et l’effet des médicaments à l’étude.
Le terme cible fait référence à la molécule spécifique de l’organisme sur laquelle un médicament est censé agir. Par exemple, les antibiotiques ciblent des protéines particulières que l’on ne trouve pas chez l’Homme, mais qui sont essentielles à la survie des bactéries. De nombreux médicaments contre le cholestérol ciblent les enzymes que l‘organisme utilise pour fabriquer le cholestérol.
Les scientifiques estiment qu’il existe environ 8 000 cibles thérapeutiques qui pourraient servir de base à l’élaboration de nouveaux médicaments. La plupart sont des protéines de divers types, notamment des enzymes, des facteurs de croissance, des récepteurs cellulaires et des molécules de signalisation cellulaire. Certaines cibles ont une présence trop importante pendant la maladie et l’objectif est donc de bloquer leur activité. Cela peut être réalisé par un médicament qui se lie à la cible pour l’empêcher d’interagir avec d’autres molécules de l’organisme. Dans d’autres cas, la protéine cible est déficiente ou manquante, et l’objectif est de l’améliorer ou de la remplacer afin de rétablir une fonction saine. La biotechnologie a permis de créer des traitements similaires ou identiques aux molécules complexes dont dépend le corps pour rester en bonne santé.
L’incroyable complexité de la biologie humaine rend difficile le choix de cibles efficaces. De nombreuses années de recherche et d’essais cliniques peuvent être nécessaires pour comprendre qu’une nouvelle cible ne fournira pas les résultats souhaités. Pour diminuer le risque que cela se produise, les scientifiques tentent de démontrer la valeur de la cible grâce à des recherches expérimentales qui montrent le rôle de la cible dans le processus pathologique. L’objectif est de montrer que l’activité de cette cible détermine l’évolution de la maladie.
Une fois la cible fixée, l’étape suivante consiste à identifier un médicament qui produira l’effet souhaité sur la cible. Lorsque les chercheurs décident d’utiliser un composé chimique, ils emploient généralement une technologie appelée criblage de médicaments. Grâce aux systèmes automatisés, les scientifiques peuvent tester rapidement des milliers de composés pour voir lesquels interfèrent avec l’activité de la cible. Les composés puissants peuvent être soumis à des tests supplémentaires pour trouver le composé phare qui présente le meilleur potentiel pour devenir un médicament.
En revanche, les produits biologiques sont conçus à l’aide de l’ingénierie génétique. Si l’objectif est de fournir une protéine manquante ou déficiente, le gène de cette protéine est utilisé pour créer une version recombinante de la protéine à administrer aux patients. Si l’objectif est de bloquer la protéine cible avec un anticorps, une approche courante consiste à exposer des souris transgéniques à la cible afin d’inciter leur système immunitaire à produire des anticorps contre cette protéine. Les cellules produisant ces anticorps spécifiques sont ensuite extraites et manipulées dans le but de créer une nouvelle lignée cellulaire. Les souris utilisées dans ce processus sont génétiquement modifiées pour produire des anticorps humains, ce qui réduit le risque de réponses immunitaires chez les patients.
Une fois qu’un médicament expérimental prometteur a été identifié, il doit subir des tests approfondis avant de pouvoir être étudié chez l’Homme. De nombreuses études sur l’innocuité des médicaments sont réalisées à l’aide de lignées cellulaires conçues pour exprimer les gènes qui sont souvent responsables des effets secondaires. Les modèles de lignées cellulaires ont réduit le nombre d’animaux nécessaires aux tests et ont contribué à accélérer le processus de développement de médicaments. Certains tests sur les animaux sont encore nécessaires pour garantir que le médicament n’interfère pas avec les fonctions biologiques complexes qui existent uniquement dans les formes de vie supérieures.
Dans le cas où le médicament testé ne présente aucun problème d’innocuité grave dans les études précliniques, les chercheurs peuvent demander l’autorisation réglementaire pour effectuer des essais cliniques sur l’Homme. La recherche clinique comporte trois phases et un médicament doit répondre à des critères de réussite à chaque phase avant de passer à la suivante.
Tests réalisés sur 20 à 80 volontaires sains et parfois sur des patients. Les principaux objectifs sont d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité du médicament, et d’en explorer l’action dans l’organisme (combien de temps il demeure dans l’organisme, quelle quantité du médicament atteint sa cible, etc.).
Essais portant sur environ 100 à 300 patients. Les objectifs sont d’évaluer si le médicament semble efficace, d’explorer son innocuité de façon plus approfondie et de déterminer le meilleur dosage.
Essais à grand échelle impliquant 500 à 5 000 patients ou plus, selon la maladie et la conception de l’étude. Des essais à très grande échelle sont souvent nécessaires pour déterminer si un médicament peut prévenir une issue de santé négative. L’objectif est de comparer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du médicament testé avec un autre médicament ou un placebo.
Dans l’éventualité où le médicament testé présente des bénéfices évidents et des risques acceptables en phase III, la société peut alors déposer une demande d’approbation réglementaire pour commercialiser le médicament. Les régulateurs examinent les données de l’ensemble des études et décident si les bénéfices du médicament l’emportent sur les risques qu’il pourrait présenter. Si le médicament est approuvé, les régulateurs peuvent toujours exiger un plan visant à réduire tout risque pour les patients. Un plan de surveillance des effets secondaires chez les patients est également nécessaire.
Une société peut continuer à réaliser des essais cliniques sur un médicament approuvé pour voir s’il fonctionne dans des conditions spécifiques différentes ou chez d’autres groupes de patients, et des essais supplémentaires peuvent également être exigés par les agences réglementaires. On les appelle essais de phase IV.
L’ensemble du processus de mise au point d’un médicament prend en moyenne 10 à 15 ans. Très peu de médicaments expérimentaux sont capables de franchir toutes les étapes du processus de test.
La première question clé dans la découverte d’un médicament est de savoir s’il faudra poursuivre une cible en utilisant un composé chimique à petites molécules ou un produit biologique à grosses molécules. Chaque méthode a des avantages et des inconvénients.
De petites molécules peuvent être conçues pour traverser les membranes cellulaires et pénétrer dans les cellules, afin de pouvoir être utilisées comme cibles à l’intérieur des cellules. Certains peuvent également traverser la barrière hémato-encéphalique pour traiter des maladies psychiatriques et d’autres maladies cérébrales. Les produits biologiques ne peuvent généralement pas traverser les membranes cellulaires ni pénétrer dans le cerveau. Leur utilisation est largement limitée aux cibles situées à la surface de la cellule ou circulant à l’extérieur de la cellule.
Les petites molécules ont souvent une bonne spécificité pour leurs cibles, mais les anticorps thérapeutiques ont tendance à avoir une spécificité extrêmement élevée. La plupart des grosses molécules restent plus longtemps dans l’organisme, ce qui entraîne nécessité moins fréquente d’administrer des doses.
