Des medicaments novateurs

Dans les médicaments chimiquement synthétisés, l’ingrédient actif est un composé chimique également connu sous le nom de « petites molécules ». Ces molécules sont considérablement plus petites que les molécules biologiques comme les protéines, et elles sont administrées par voie orale (en comprimé, capsule ou solution), bien que dans certains cas, elles puissent également être administrées par injection ou perfusion.

De par leur taille, les composés chimiques sont capables de traverser la paroi cellulaire et de se fixer sur leurs récepteurs à l’intérieur de la cellule. Ils sont également conçus pour traverser la barrière hémato- encéphalique et se lier aux récepteurs cibles associés aux maladies neurologiques.

Une protéine est une grosse molécule constituée d’une longue chaîne d’acides aminés et repliée dans une forme tridimensionnelle déterminée. La séquence spécifique des acides aminés et la forme tridimensionnelle déterminent sa fonction biologique.

Techniquement, tout médicament à base de protéine constitut une « protéine thérapeutique ». Ce terme a été d’abord utilisé pour décrire des médicaments développés à partir de versions génétiquement modifiées de protéines humaines naturelles.

Les protéines thérapeutiques peuvent être employées pour remplacer une protéine abîmée ou déficiente dans une maladie particulière. Elles peuvent également être utilisées pour assurer l’apport d’une protéine bénéfique à l’organisme, afin d’atténuer les effets d’une maladie ou d’une chimiothérapie.

Les protéines génétiquement modifiées peuvent être très similaires aux protéines naturelles qu’elles remplacent, ou elles peuvent être optimisées en ajoutant des sucres ou d’autres molécules qui prolongent la durée d’activité de la protéine.

Les anticorps monoclonaux sont des molécules issues de la bio-ingénierie conçues pour viser des cibles protéiques spécifiques intervenant dans la maladie. Les médicaments composés de cette classe de molécules peuvent être dirigés contre des récepteurs situés à l’extérieur des cellules ou à la surface des cellules. En raison de leur taille en effet, ils ne peuvent pas toujours atteindre les récepteurs à l’intérieur des cellules. Ils ont également tendance à rester dans l’organisme plus longtemps que les autres médicaments, c’est pourquoi leur administration est moins fréquente.

Comme les anticorps naturels, les anticorps monoclonaux possèdent également un domaine immunostimulant (la région Fc) qui contribue à développer une réponse immunitaire plus profonde aux menaces détectées par les anticorps.

Les anticorps naturels agissent comme l’un des principaux gardiens du système immunitaire. Ces grosses molécules en forme de Y contiennent deux domaines variables (les régions Fab) dont le rôle est de reconnaître et se lier à des antigènes spécifiques considérés comme une menace pour le corps humain. L’antigène contre lequel ils sont dirigés peut être une protéine provenant d’un agent pathogène ou un marqueur protéique présent dans des cellules malignes ou infectées.

Les protéines de fusion sont issues de la conception de molécules contenant des gènes ou des fragments de gènes codant de protéines.

Par exemple, plusieurs protéines de fusion ont été mises au point en combinant le domaine de liaison d’un récepteur de surface cellulaire avec la région de la queue d’un anticorps (Fc). La partie récepteur agit comme un site de liaison leurre qui attire et piège les molécules qui, lorsqu’elles sont libres, contribuent au développement de la maladie. La partie anticorps permet à la protéine de fusion de rester dans l’organisme beaucoup plus longtemps qu’un récepteur circulant.

Les médicaments à base d’anticorps conventionnels ne sont conçus que pour cibler spécifiquement un seul antigène. Cependant, de nombreuses maladies complexes sont provoquées par de nombreux facteurs, de sorte que l’inhibition d’un seul antigène ne permet pas d’obtenir suffisamment d’efficacité. Par exemple, dans certaines maladies, les cellules réagissent à l’inhibition d’un récepteur en produisant davantage d’un deuxième récepteur, évitant ainsi l’effet du médicament.

Les anticorps bispécifiques tentent de traiter des maladies complexes et à multiples facettes. Alors que les anticorps naturels ne sont équipés que de deux bras pour se lier au même antigène cible, les anticorps bispécifiques sont des molécules hybrides issues de la bio-ingénierie qui possèdent deux domaines de liaison différents dirigés contre deux antigènes différents.

Le terme peptide désigne des petites protéines constituées de courtes chaînes d’acides aminés (environ 40 ou moins). Le corps humain utilise une grande variété de peptides qui se comportent comme des hormones, ainsi que des molécules de signalisation, qui stimulent et régulent les principaux mécanismes biologiques. Certains exemples bien connus de peptides naturels sont l’insuline, les endorphines et la somatotrophine (hormone de croissance).

Les médicaments à base de peptides peuvent être utilisés pour remplacer ou imiter les fonctions des peptides naturels ou pour imiter la capacité des peptides à se lier à leurs récepteurs de manière puissante et sélective. Certains traitements à bases de peptides sont élaborés à l’aide de procédés chimiques, tandis que d’autres sont produits à l’aide de produits génétiquement modifiés.

Malgré le fait que les peptides ont des fonctions et des attributs qui leur confèrent d’importantes propriétés thérapeutiques, ils sont rapidement éliminés de l’organisme. Par conséquent, les médicaments à base de peptides doivent être administrés par injections quotidiennes, ce qui limite leur utilisation à un groupe relativement restreint de maladies.

En fusionnant un peptide avec un anticorps ou un fragment d’anticorps, on obtient un corps peptidique, qui associe l’activité d’un peptide avec l’activité plus durable d’un anticorps.

De nombreux médicaments utilisés pour traiter le cancer ont une toxicité qui provoque des effets secondaires graves, limite le dosage et l’efficacité de ces médicaments et impose un lourd fardeau aux patients. Un moyen possible de réduire ces problèmes consiste à utiliser un conjugué anticorps- médicament (CAM).

Les CAM sont conçus en liant des molécules cytotoxiques de médicaments anticancéreux à des anticorps ou à des fragments d’anticorps. Cette partie de conjugué anticorps-médicament ainsi formée par un anticorps peut être développée pour cibler des protéines spécifiques, principalement celles que l’on rencontre sur les cellules tumorales.

Le but de ce processus est de diriger la fraction cytotoxique plus directement vers les cellules tumorales et de réduire les dommages collatéraux sur les tissus sains. Les deux aspects d’un CAM (l’aspect ciblage et l’aspect cytotoxique) peuvent être modifiés pour cibler une grande variété de tumeurs avec différents médicaments antinéoplasiques.

La plupart des médicaments agissent en se liant aux protéines impliquées dans la maladie et en modifiant leur activité. L’’ARN interférent (ARNi) est une technologie qui empêche les cellules de fabriquer une protéine particulière qui contribue au développement de la maladie. Cette technologie, également connue sous le nom de silençage génétique, repose sur les processus naturels utilisés par les cellules pour réguler l’expression des protéines.

La forme la plus courante d’ARNi utilise des molécules de petit ARN interférence (petit ARNi). Ces molécules d’ARN à double brin mesurent généralement 21 nucléotides. Une fois à l’intérieur de la cellule, les fragments de petit ARNi sont traités par un mécanisme composé de nombreuses protéines et s’associent à un brin complémentaire d’ARN messager. Cet ARN messager est alors dégradé, empêchant la production de la protéine qu’il code. Les petits ARNi thérapeutiques contiennent une séquence hautement spécifique d’ARN messager destinée à sa protéine cible. Ils sont capables de neutraliser des protéines difficiles à traiter par d’autres modalités.

Les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle important dans la défense immunitaire de l’organisme en identifiant et en éliminant les cellules cancéreuses; cependant, les cellules cancéreuses peuvent développer des mécanismes pour échapper à la reconnaissance et à la destruction des lymphocytes T.

La technologie des anticorps bi-spécifiques engageant les lymphocytes T (BiTE®) est conçue pour contourner l’évasion du système immunitaire par les cellules cancéreuses en engageant les propres lymphocytes T des patients pour cibler directement les cellules cancéreuses. Les molécules d’anticorps BiTE® sont constituées de deux fragments variables à chaîne unique liés de manière flexible, l’un étant conçu pour se lier spécifiquement à un antigène spécifique associé à la tumeur à la surface des cellules et l’autre pour se lier au CD3, un composant du récepteur des lymphocytes T présent à la surface des lymphocytes T.

Amgen a également développé des molécules BiTE® à demi-vie prolongée qui contiennent un domaine de fragment cristallisable (Fc) silencieux. Ce domaine Fc est conçu pour augmenter la durée de circulation de la molécule BiTE® à demi-vie prolongée et permettre une administration moins fréquente.

La technologie BiTE® a pour but de fournir une approche d’immunothérapie ciblée dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides.