Après 30 ans de recherche sur le gène RAS, AMG 510 est le premier inhibiteur de KRASG12C à atteindre le stade de l’étude clinique
Premiers résultats obtenus chez l’humain – Données préliminaires et activité antitumorale dans le traitement des tumeurs solides à KRAS muté
MISSISSAUGA, Canada (5 juin 2019) – Amgen a annoncé aujourd’hui les premiers résultats cliniques issus d’une étude de phase I visant à évaluer la molécule expérimentale AMG 510, le premier inhibiteur de KRASG12C à atteindre le stade clinique. Au cours de l’étude, aucun effet toxique limitant la dose n’a été observé aux doses évaluées.Lorsqu’administré en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant une mutation de KRASG12C localement avancées ou métastatiques, AMG 510 a exercé une activité antitumorale. Ces données ont été présentées lors d’une présentation orale tenue dans le cadre du 55e congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) tenu à Chicago.
« Dans la recherche sur le cancer, la protéine KRAS fait l’objet d’une évaluation soutenue depuis qu’elle a été cernée comme étant l’un des principaux oncogènes il y a plus de 30 ans, mais comme elle ne présente aucune poche de liaison des petites molécules, aucun médicament n’avait pu jusqu’ici être mis au point. AMG 510 tente de contourner cette particularité de KRAS en exploitant un sillon caché à la surface de la protéine, explique le Dr David M. Reese, vice-président directeur de la Recherche et du développement chez Amgen. AMG 510 a été conçu pour se lier de façon irréversible à la cystéine 12 à la surface de la protéine KRAS mutée et pour la verrouiller alors qu’elle est encore inactive. Grâce à la forte sélectivité d’AMG 510 pour KRASG12C, nous croyons au potentiel de cette molécule expérimentale en monothérapie et en association avec d’autres traitements ciblés et immunothérapies. »
L’étude de phase I, multicentrique et en mode ouvert (première chez l’humain) a été menée auprès de 35 patients atteints de tumeurs diverses (14 cas de cancer du poumon non à petites cellules [CPNPC], 19 cas de cancer colorectal et 2 cas d’autres cancers). Les patients admissibles à l’étude avaient de lourds antécédents de traitement, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs qui correspondaient au type de tumeur qu’ils présentent et au stade de leur maladie. Le paramètre d’évaluation principal de l’étude est l’innocuité, et les paramètres secondaires clés comprennent la pharmacocinétique, le taux de réponse objective (évalué toutes les 6 semaines), la durée de la réponse et la survie sans progression. Les patients ont été admis dans 4 cohortes de doses, soit 180 mg, 360 mg, 720 mg et 960 mg, administrées par voie orale 1 fois par jour.
Cinq patients sur les 10 patients atteints de CPNPC qui étaient évaluables ont présenté une réponse partielle (RP), et 4 autres ont montré une maladie stable (MS), ce qui représente un taux de maîtrise de la maladie (TMM) de 90 % (9/10)1. À la date limite de collecte des données, les 5 patients qui ont répondu au traitement avaient été traités durant 7,3 à 27,4 semaines et poursuivaient celui-ci. L’état d’un patient qui présentait une RP a continué de s’améliorer, et il a présenté une réponse complète des lésions cibles à la 18e semaine, après la date limite de collecte de données.
De plus, 13 des 18 patients atteints de cancer colorectal évaluables ont présenté une maladie stable, la majorité des patients atteints de ce type de cancer ayant reçu les deux doses les plus faibles. Vingt-six patients ont poursuivi leur participation à l’étude et 9 l’ont abandonnée.
En majorité, les événements indésirables (EI) liés au traitement étaient de grade 1 (environ 68 %). Deux EI liés au traitement de grade 3 ont été signalés (anémie et diarrhée). On n’a observé aucun EI lié au traitement de grade 4 ni EI grave lié au traitement. Le recrutement des patients pour le volet sur l’élargissement de l’éventail posologique est en cours.
« Même si des avancées importantes ont été réalisées en général dans le traitement des tumeurs solides grâce aux traitements ciblés, les patients aux prises avec une mutation de KRASG12C n’en ont pas bénéficié, souligne le Dr Marwan G. Fakih, investigateur de l’étude clinique et codirecteur du programme sur les cancers digestifs à l’hôpital City of Hope de Duarte, en Californie. Au cours de cet essai de phase I, AMG 510 a démontré une activité antitumorale. Nous avons hâte de pousser les recherches sur cette molécule expérimentale dans l’objectif de combler l’absence de traitement destiné aux patients qui présentent ce type de mutation. »
À propos de KRAS
Ayant fait l’objet de recherches durant plus de 30 ans, la famille du gène RAS est l’oncogène qui présente le plus souvent des mutations dans les cancers humains2,3. Au sein de cette famille, KRAS est la variante la plus prévalente et elle est particulièrement courante dans les tumeurs solides3. Une mutation particulière, appelée KRASG12C, est présente dans environ 13 % des cas de cancer du poumon non à petites cellules, de 3 à 5 % des cas de cancer colorectal et 1 ou 2 % des cas de nombreuses autres tumeurs solides4. Amgen étudie le potentiel de l’inhibition de KRASG12C dans le traitement d’une vaste gamme de types de tumeurs.
À propos d’Amgen Canada
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Références
1.Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer. 2009;45:228-247.
2.Cox A, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible? Nature Reviews Drug Discovery. 2014;13(11):828-851.
3.Fernandez-Medarde A, Santos E. Ras in Cancer and Developmental Diseases. Genes Cancer. 2011;2(3):344-358.
4.Lipford, JR. Pre-clinical development of AMG 510: the first inhibitor of KRASG12C in clinical testing. Présentation orale dans le cadre du congrès 2019 de l’AACR tenu à Atlanta, GA, du 23 mars au 3 avril 2019.